تنبلی چشم یک اختلال تکاملی عصبی، در قشر بینایی مغز بوده که با وجود اصلاح با عینک و درفقدان مشکلات پاتولوژی، منجر به کاهش دید در یک یا هر دو چشم می شود. این اختلال در مسیر رتینو – ژنیکولو – کورتیکال، که مسیر انتقال اطلاعات بینایی از چشم به مغز است رخ می دهد و می تواند به صورت یک طرفه یا دو طرفه بروز نماید. (1, 2).
بر اساس مطالعه ی اپیدمیولوژیک در ایران در سال 2014 که در 7 نقطه کشور و در بین 3547 دانش آموز انجام شد شیوع تنبلی چشم 1.88 درصد گزارش شد (3). تنبلی چشم می تواند همراه با مشکلات دید دو چشمی، انحراف چشم، اختلالات حرکتی چشم نیز بروز نماید (3-5). تنبلی چشم دو طرفه نسبت به یک طرفه شیوع کمتری دارد. در تنبلی چشم دو طرفه هر دو چشم دید کمی دارند و در تنبلی چشم یک طرفه یک چشم تنبل و چشم دیگر دید خوبی دارد.
اصولا به منظور درمان تنبلی چشم از روش هایی مانند بستن چشم و درمان دارویی با قطره آتروپین استفاده می شود، اما چالش هایی چون عدم همکاری کودک در بستن و استفاده از قطره، طولانی بودن زمان درمان، یا عدم بهبود کامل دید با این دو روش، خسته کننده بودن روند درمان و کاهش اعتماد به نفس کودک منجر به عدم موفقیت این روش ها در برخی بیماران، خصوصا کودکان سنین مدرسه شده است (6, 7, 8).
تنبلی چشم در دوران حساس بینایی کودک رخ می دهد دورانی که چشم در حال تکامل بینایی است .لذا این تجربۀ دیدن غیرطبیعی، مسیرهای عصبی موجود در لایه های شبکیه تا قشر بینایی مغز را دست خوش تغییراتی میکند. چشم تنبل پیام های بینایی کمتری از مغز دریافت می کند زیرا مغز ورودی اطلاعات چشم تنبل را نادیده میگیرد (9, 10). از طرفی برای داشتن و درک یک بینایی ایده ال، باید هر دو چشم اگاهانه و فعال در روند دیدن مشارکت کنند تا فرایند دید دو چشمی یا درک دید عمق یا سه بعدی انجام شود. پس هر اختلال در این مسیر، توانایی دید دو چشمی را کاهش می یابد.
علل شایع ایجاد تنبلی چشم :
انحراف یا لوچی: شایع ترین علت اختلال در دید دو چشمی انحراف است که چشم ها هم راستا نیستند. این عدم تعادل میتواند باعث شود که چشم ها به سمت داخل یا خارج منحرف شوند، در نتیجه تنبلی چشم رخ دهد (11, 12).
نمره چشم متفاوت یا بالا: تفاوت قابل توجه بین ضعف بینایی دو چشم (اغلب به دلیل دوربینی؛ گاهی اوقات به دلیل نزدیک بینی یا آستگماتیسم) می تواند منجر به تنبلی چشم شود .اگر در هر دو چشم باشد تنبلی دو طرفه ایجاد می کند. در برخی از کودکان تنبلی، ناشی از ترکیبی از انحراف و مشکلات انکساری یا نمره چشم است (13).
سایر بیماریهای چشمی: وجود مشکل در یک چشم، مانند کدورت عدسی (آب مروارید)، می تواند وضوح دید را در آن چشم مختل کند. این نوع تنبلی در دوران نوزادی نیاز به درمان فوری دارد، چون ممکن است باعث از دست دادن دائمی بینایی شود. در واقع تنبلی نوزادی اغلب به عنوان نگران کننده ترین و شدیدترین نوع تنبلی چشم دسته بندی میشود (14, 15).
روش های نوین درمان تنلی چشم
این بیماری به هر علتی که ایجاد شده باشد، اولین اقدام رساندن دید چشمها به بهترین دید ممکن است و هدف بزرگتر، دستیابی به دید برابر در هر دو چشم است (16, 17).
اقدامات پایه
در مواردی که علت تنبلی چشم آب مروارید یا افتادگی شدید پلک باشد، ابتدا عاملی که مانع از تشکیل تصویر واضح بر روی شبکیه شده، بایستی برطرف شود (18) و فورا تصحیح نمره عینک و تجویز آن صورت گیرد. سپس درمانهایی مثل بستن چشم یا استفاده از قطره و یا رویکرد درمانی نوین که همان ویژن تراپی یا بینایی درمانی است شروع می شود.
بستن چشمها و قطره اتروپین: بستن چشم برای درمان تنبلی چشم برای فعال کردن چشم تنبل است، چشم سالم را میبندیم تا چشم تنبل فعالیت کند (19). در روش قطره نیز، هدف، تار کردن چشم سالم به میزانی است که بیمار بتواند از چشم تنبل خود در دید دور یا نزدیک استفاده نماید. این روش در کودکانی که بستن چشم را تحمل نمی کنند یا بستن چشم، سبب آشکار شدن انحراف چشمشان می شود و یا خطر بروز تنبلی چشم چشم سالم ناشی از بسته شدن وجود دارد، استفاده می شود (21 ,20).
ویژن تراپی یا بینایی درمانی: تمرینات حسی – عصبی – بینایی که باعث ارتقای عملکرد سیستم بینایی، پردازش اطلاعات بینایی و تکامل توانبخشی بینایی می شود و شامل درمانهای ادراکی، دایکوپتیک تراپی (دایکوپتیک: نشان دادن دو تصویر متفاوت به هر چشم یا پردازش تصاویر مختلف به دو چشم)، بازی های ویدیویی، دیجیتال تراپی، تمرینات تک چشمی و دو چشمی، تمرینات واقعیت های مجازی، اورتوپتیک (هم راستایی، هماهنگی دو چشم، تمرینات حرکات و هماهنگی فیزیکی چشم ها) می باشد (22). این تمرینات می تواند به صورت فعال در مطب یا منزل انجام شود. این تمرینات مبتنی بر تحریکات تک چشمی تحت شرایط دو چشمی است. تطابق، فیوژن (فیوژن همان توانایی مغز در تلفیق دو تصویر مجزایی است که هر چشم بهطور جداگانه دریافت میکند، بهگونهای که فرد تنها یک تصویر واحد، شفاف و سه بعدی را درک مینماید. این فرایند نشاندهندهٔ هماهنگی دقیق بین دو چشم و پردازش اطلاعات مغز است و هرگونه اختلال در آن، میتواند منجر به دوبینی، خستگی دیداری یا کاهش درک عمق گردد که در مهارتهایی نظیر خواندن، نوشتن، درك مطلب، تمركز و توجه و ورزش تأثیر مستقیم دارد)، سیستم حرکتی چشم، هماهنگی چشم و دست، چشم و بدن، توجه و تمرکز با استفاده از سیستم ابزارهای دیجیتال و غیر دیجیتال مورد تمرین قرار می گیرد. تمرین تحت نظر اُپتومتریستی که در زمینه ویژن تراپی دوره دیده است در مطب انجام می شود. در این مقاله به دلایل ورود و نتایج آخرین تحقیقات استفاده از این روش در ستینگ درمان بیماران تنبلی چشم خواهیم پرداخت.
چرا ویژن تراپی؟؟ مکانیسم عصبی این روش چگونه است؟
الف) بر اساس تیوری نوروپلاستیسیتی (انعطاف پذیری عصبی) هر گونه تحریک مسیرهای عصبی بینایی توسط محرکهای محیطی مناسب می تواند باعث تسهیل در تشکیل شبکه های نورونی جدید در کورتکس مغز گردد وسرعت درمان تنبلی چشم را تسریع کند.
ب) نظریه هبیان بیان می کند که فعال سازی قوی و همزمان در جمعیت های عصبی – نورونی می تواند منجر به افزایش قدرت سیناپسی بین نورون ها شود که می تواند باعث تغییرات نوروپلاستیک در شبکه های حسی – حرکتی گردیده و این نظریه از بهبود عملکردهای بینایی تنبلی چشم پشتیبانی می کند (23).
ج) اسکن MRI عملکردی (FMRI) برای مطالعه مکانیسم عصبی تاثیر درمانهای ویژن تراپی در تنبلی چشم نشان داد حین ارائه محرک های بینایی به چشم تنبل فعالیت مغز تغییر میکند. ناحیه برودمن (BA)، در هر دو لوب گیجگاهی فعالیت های قابل توجهی نشان داد (23). به نظر می رسد در بیماران تنبلی چشم ارائه درمان هایی هدفمند، بتواند به بهبود دید کمک کند (2).
آیا تنبلی چشم فقط کاهش دید یک چشم یا دو چشم است؟ تنبلی چشم تنها یک کاهش دید ساده نیست و این کودکان علاوه بر کاهش دید، با کاهش درک عمق یا سه بعدی، کاهش درک کنتراست (تشخیص لبه ها و افتراق تارگت از زمینه)، کاهش حرکات تعقیبی و پرشی چشم برای خواندن سریع و بدون خطا، کاهش تطابق یا سیستم فوکوسینگ چشم جهت تنظیم دید از دور به نزدیک و بالعکس مواجه می باشند (1, 2). بنابراین ساده انگارانه است اگر تنبلی چشم را فقط کاهش دید بدانیم و ملاک موفقیت درمان آن را تنها بر اساس تغییر دید در نظر بگیریم . بطور کلی زمانی می توان گفت تنبلی چشم درمان شده که دید، دید سه بعدی، سیستم تطابق، سیستم حرکتی چشم در شرایط نزدیک به فرد نرمال قرار گرفته باشد. از طرفی مطالعات نشان دادند کودکان تنبلی چشم با مشکلات یادگیری و روان خوانی در تحصیل نیز مواجه هستند که ویژن تراپی یا بینایی درمانی می تواند برای این بیماران نیز در نظر گرفته شود که در مقاله ای مفصل به آن خواهیم پرداخت (2).
اما آیا بستن چشم همیشه به تنهایی می تواند بر این مهارتهای آسیب دیده در تنبلی چشم موثر باشد؟ استاندارد درمان تنبلی چشم سالهاست بستن چشم معرفی شده است اما گاهی استفاده از بستن به تنهایی منجر به بهبود کامل دید نمی شود و مطالعات نیز نشان داده اند که درمان بستن برای تنبلی چشم عمدتا تک چشمی بوده و بستن چشم سالم، خود عاملی برای ایجاد اختلال دید دو چشمی است (4).
بیشتر والدین این نگرانی را دارند که با بستن چشم کودک، چشم دیگر تنبل شود. زیرا چشم سالم را ساعاتی از روز، از دیدن محروم می کنیم و با اینکار قصد بهبود چشم تنبل داریم. به همین دلیل نگاه به روشهای جدید درمان تنبلی بیشتر مورد توجه قرار گرفت.
مطالعات نشان دادند: با وجود درمان بستن، دید 51.6 درصد کودکان تنبلی چشم، همچنان از 20/30 (دیدن ۷ از 10 خط تابلوی بینایی) بهتر نمی شود (24).
یک مطالعه PEDIG در کودکان تنبلی چشم دو طرفه، پس از یکسال درمان با بستن چشم، همچنان 13 درصد دید کمتر از 20/40 (6 خط از 10 خط) در یک چشم و 34 درصد دید کمتر از 20/40 در هر دو چشم داشتند (25).
وجود این چالشها در درمان بیماران منجر به ورود تکنولوژی درمان های فعال یا ویژن تراپی به حوزه درمان تنبلی چشم شد.
راه حل: محققین ازسال 2013 استفاده از تکنولوژی بینایی درمانی در مطالعات را بررسی کرده اند. زیرا معتقد بودند هدف درمان تنبلی چشم، بهبود دید هر چشم به منظور داشتن دید دو چشمی کارامد است. پس بجای بستن چشم، از تمرینات دید دوچشمی بصورت ویژن تراپی در درمان تنبلی چشم استفاده کردند. این روش هم نیاز به بستن را کمتر می کرد و هم تحریکات مناسب به چشم باعث بهبود مهارتهای چشم تنبل می شد. مهیج بودن تمرینات انگیزه کودک را بر می انگیزد همکاری بیشتری با معاینه کننده خواهد داشت از طرفی کنترل روند درمان در مطب انجام می شود و بنابراین بهتر می توان رفتار کودک را مدیریت کرد اتفاقی که در بستن چشم در منزل شاید بخوبی قابل مدیریت نباشد .
نتایج: نتایج حاکی از این بود که گروه هایی که تحت درمان با مداخلات دید دوچشمی بودند، در پایان مطالعه دید بهتری داشتند (26).
در مطالعه رجوی در سال 2021 در ایران ، با کمک تمرینات بینایی با تکنولوژی واقعیت های مجازی ،دو تا سه خط ،دید چشم تنبل را بهتر شد (27).
یک مطالعه با این پیش فرض که روش بستن چشم در 70 درصد موارد منجر به افزایش دید عمق (دید سه بعدی) کودک نمی شود بینایی درمانی یا ویژن تراپی را شروع کرد، 32 کودک 7-14 سال که با بستن چشم، هنوز به دید عمق یا دید سه بعدی مطلوب نرسیده بودند، انتخاب شدند. نتایج، افزایش قابل توجه دید عمق را نشان دادند. میانگین بهبود 46.42 درصد نسبت روش بستن چشم بود و نتایج بعد گذشت شش ماه همچنان ثابت بود (28).
در دیگر مطالعه، در بیماران 7-10 سال با تنبلی چشم، دید عمق 55/26 درصد افزایش داشت (2).
همانطور که می دانید دید سه بعدی یا دید عمق عالیترین سطح بینایی محسوب می گردد و بهبود آن نیازمند استفاده از محرکهای بینایی جهت تحریک کورتکس مغز است. در ویژن تراپی با استفاده از عینکهای لیکویید کریستال مایع که هر صفحه عینک در یک ثانیه 60 بار خاموش و روشن می شود و با یک صفحه دیجیتال شامل محرکهای بینایی سینکرونایز شده است فرصت نادیده گرفتن پیامهای چشم تنبل به مغز را به حداقل می رساند و به نظر می رسد تحریکات مستمر کورتکس مغز باعث تشکیل شبکه های نورونی جدید در مسیر عصبی چشم تنبل و ارتقای کیفیت بینایی شود. از آنجایی که محرکهای ارائه شده به بیمار دارای درجاتی از دید سه بعدی هستند، این تمرین بهتر می تواند به بهبود دید عمق کمک کند که مطالعات هم به آن اشاره داشته اند.
تراپیست حین تمرینات با کمرنگ و پر رنگ کردن تصاویر یعنی تغییر کنتراست، باعث تحریک مسیرهای عصبی پاروسلولار و مگنو سلولار در مسیرهای عصبی می شود. و در نهایت به بهبود کنتراست بیمار نیز کمک می شود.
مطالعات نشان دادند: سه ماه استفاده از عینکهای مخصوص در ویژن تراپی در کودکان تنبلی چشم، موجب افزایش قابل توجه در کنتراست می شود(29).
ویژن تراپی یا بینایی درمانی با تمرینات ادراکی در بیماران تنبلی چشم باعث افزایش حساسیت کنتراست، می شود (30).
ویژن تراپی یا بینایی درمانی با محرکهای دایکوپتیک و استفاده از کنتراست های متفاوت حین تمرین، می تواند باعث افزایش ماده خاکستری و تحریک مکرر مسیرهای مگنو سلولار و پاروو سلولار شود (31).
حتی حساسیت کنتراست چشم سالم در بیماران تنبلی چشم، مشابه فرد نرمال نیست و این خود گویای تعامل غیر نرمال دو چشمی در این بیماران است (32).
بر پایه نظریه نوروپلاستیسیتی احتمال می رود تمرینات مکرر بینایی با تغییرات عملکردی در مسیرهای بینایی مرتبط باشند و بتوانند باعث فعال سازی و افزایش قدرت سیناپسی بین نورون ها گردد. به نظر می رسد این تغییرات نوروپلاستیک در شبکه های حسی – حرکتی – عصبی به بهبود دید، درک سه بعدی و کنتراست کمک می کند (23).
یکی از چالشهای اصلی در درمان تنبلی چشم مسئله برگشت تنبلی چشم است که مطالعه ATS 2C در سال 2004 به آن پرداخته است. نتایج نشان داد یک چهارم بیماران طی یکسال قطع بستن، برگشت تنبلی چشم داشته اند (33). در حالی که در ویژن تراپی یا بینایی درمانی انجام برنامه های نگهدارنده تا حد امکان این ریسک را کاهش می دهد و مانع این اتفاق میشود (34).
در صورت نیاز به ارزیابی تخصصی مشکلات عملکرد بینایی، از جمله تنبلی چشم، اختلالات دید دوچشمی یا موضوعات مرتبط با ویژنتراپی، امکان دریافت مشاوره و تعیین زمان مراجعه در کلینیک ویژن تراپی سروش فراهم است. خدمات این مرکز زیر نظر دکتر عنایت اُسروش و دکتر سعیده حسین مِنّی ارائه میشود و شامل ارزیابی های اُپتومتری، بررسی عملکرد بینایی و برنامههای تمرینی متناسب با نیاز هر مراجعه کننده است.
برای ثبت درخواست مشاوره یا تعیین وقت میتوانید از طریق بخش رزرو نوبت اقدام نمایید.
آدرس: شیراز، خیابان معالیآباد، بین خیابان پزشکان و دوستان، مجتمع اوتانا 1، طبقه اول، واحد 105
همچنین می توانید پرسشهای عمومی خود درباره تنبلی چشم و ویژن تراپی را مطرح کنید. پرسشهای منتخب همراه با پاسخ علمی، برای استفاده سایر مخاطبان در سایت منتشر خواهد شد.
فهرست منابع
1. Lin PW, Chang HW, Lai IC, Teng MC. Visual outcomes after spectacles treatment in children with bilateral high refractive amblyopia. Clin Exp Optom. 2016;99(6):550–4.
2. Huang Y-T, Lin H-J, Liao W-L, Tsai Y-Y, Hsieh Y-C. Effects of Vision Therapy on Bilateral Amblyopia Unresponsive to Conventional Treatment: A Retrospective Comparative Study. Children. 2022;9(2):205.
3. Hashemi H, Yekta A, Jafarzadehpur E, Nirouzad F, Ostadimoghaddam H, Eshrati B, et al. The prevalence of amblyopia in 7-year-old schoolchildren in Iran. Strabismus. 2014;22(4):152–7.
4. Pineles SL, Aakalu VK, Hutchinson AK, Galvin JA, Heidary G, Binenbaum G, et al. Binocular Treatment of Amblyopia: A Report by the American Academy of Ophthalmology. Ophthalmology. 2020;127(2):261–72.
5. Gao TY, Guo CX, Babu RJ, Black JM, Bobier WR, Chakraborty A, et al. Effectiveness of a Binocular Video Game vs Placebo Video Game for Improving Visual Functions in Older Children, Teenagers, and Adults With Amblyopia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2018;136(2):172–81.
6. Monga S, Goel N. Clinical Trials in Amblyopia. Handbook of Clinical Trials in Ophthalmology. 2021:328.
7. Hess RF, Thompson B. Amblyopia and the binocular approach to its therapy. Vision Res. 2015;114:4–16.
8. Levi DM. Rethinking amblyopia 2020. Vision research. 2020;176:118–29.
9. Magramm I. Amblyopia: etiology, detection, and treatment. Pediatrics in Review. 1992;13(1):7–14.
10. Birch EE, Kelly KR, Wang J. Recent advances in screening and treatment for amblyopia. Ophthalmology and Therapy. 2021;10(4):815–30.
11. Granet DB, Khayali S. Amblyopia and strabismus. Pediatric Annals. 2011;40(2):89–94.
12. Bosque LE, Yamarino CR, Salcedo N, Schneier AJ, Gold RS, Blumenfeld LC, et al. Evaluation of the blinq vision scanner for detection of amblyopia and strabismus. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 2021;25(4):214. e1–. e7.
13. Taylor K, Powell C, Hatt SR, Stewart C. Interventions for unilateral and bilateral refractive amblyopia. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012(4).
14. Chuka-Okosa C. Amblyopia: types, presentation and treatment–A Review. Nigerian Journal of Ophthalmology. 2003;11(2):54–62.
15. Kaur S, Sharda S, Aggarwal H, Dadeya S. Comprehensive review of amblyopia: Types and management. Indian Journal of Ophthalmology. 2023;71(7):2677–86.
16. Group PEDI. Two-year follow-up of a 6-month randomized trial of atropine vs patching for treatment of moderate amblyopia in children. Archives of ophthalmology. 2005;123(2):149–57.
17. Sen S, Singh P, Saxena R. Management of amblyopia in pediatric patients: Current insights. Eye. 2022;36(1):44–56.
18. Asper L, Watt K, Khuu S. Optical treatment of amblyopia: a systematic review and meta‐analysis. Clinical and Experimental Optometry. 2018;101(4):431–42.
19. Rajavi Z, Sabbaghi H, Sharifi EA, Behradfar N, Kheiri B. Comparison between patching and interactive binocular treatment in amblyopia: A randomized clinical trial. Journal of current ophthalmology. 2019;31(4):426–31.
20. Stewart CE, Moseley MJ, Stephens DA, Fielder AR. Treatment dose-response in amblyopia therapy: the Monitored Occlusion Treatment of Amblyopia Study (MOTAS). Investigative ophthalmology & visual science. 2004;45(9):3048–54.
21. Mehmed B, Fronius M, Pohl T, Ackermann H, Schramm C, Spieth B, et al. Electronically monitored occlusion therapy in amblyopia with eccentric fixation. Graefe’s archive for clinical and experimental ophthalmology. 2022:1–13.
22. Hernández-Rodríguez CJ, Piñero DP. Active Vision Therapy for Anisometropic Amblyopia in Children: A Systematic Review. J Ophthalmol. 2020;2020:4282316.
23. Zhai J, Chen M, Liu L, Zhao X, Zhang H, Luo X, et al. Perceptual learning treatment in patients with anisometropic amblyopia: a neuroimaging study. British Journal of Ophthalmology. 2013;97(11):1420–4.
24. Kirandi EU, Akar S, Gokyigit B, Onmez FEA, Oto S. Risk factors for treatment failure and recurrence of anisometropic amblyopia. International ophthalmology. 2017;37:835–42.
25. Klimek DL, Cruz OA, Scott WE, Davitt BV. Isoametropic amblyopia due to high hyperopia in children. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 2004;8(4):310–3.
26. Foss AJ, Gregson RM, MacKeith D, Herbison N, Ash IM, Cobb SV, et al. Evaluation and development of a novel binocular treatment (I-BiT™) system using video clips and interactive games to improve vision in children with amblyopia (‘lazy eye’): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2013;14:145.
27. Rajavi Z, Soltani A, Vakili A, Sabbaghi H, Behradfar N, Kheiri B, et al. Virtual Reality Game Playing in Amblyopia Therapy: A Randomized Clinical Trial. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2021;58(3):154–60.
28. Sharma S, Sharma P, Singh P, Ganesh S. Eccentric Fixation in Mixed Amblyopia: A challenge in Treating Successfully. J Opto Ophth. 2022;3(1):1–4.
29. Levi DM, Knill DC, Bavelier D. Stereopsis and amblyopia: A mini-review. Vision research. 2015;114:17–30.
30. Barollo M, Contemori G, Battaglini L, Pavan A, Casco C. Perceptual learning improves contrast sensitivity, visual acuity, and foveal crowding in amblyopia. Restorative neurology and neuroscience. 2017;35(5):483–96.
31. Liu C-S, Bryan R, Miki A, Woo J, Liu G, Elliott M. Magnocellular and parvocellular visual pathways have different blood oxygen level–dependent signal time courses in human primary visual cortex. American Journal of Neuroradiology. 2006;27(8):1628–34.
32. Chatzistefanou KI, Theodossiadis GP, Damanakis AG, Ladas ID, Moschos MN, Chimonidou E. Contrast sensitivity in amblyopia: the fellow eye of untreated and successfully treated amblyopes. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 2005;9(5):468–74.
33. Group PEDI. Risk of amblyopia recurrence after cessation of treatment. Journal of American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 2004;8(5):420–8.
34. Lyon DW, Hopkins K, Chu RH, Tamkins SM, Cotter SA, Melia BM, et al. Feasibility of a clinical trial of vision therapy for treatment of amblyopia. Optometry and Vision Science. 2013;90(5):475–81.